United for safety - tvorba nitrosaminu ve farmaceutických přípravcích: rizika, API a pomocné látky

Farmaceutický průmysl stojí na křižovatce rovnováhy mezi vědou a inovacemi vedoucími k terapeutickému a komerčnímu úspěchu s bezpečností pacientů. Otázky týkající se použití PFAS , mikročásticí/mikroplastů , syntetického barviva a TiO₂ , falšování EG a DEC , zabezpečení dodavatelského řetězce a nedostatku léků jsou nadále předmětem pozornosti regulátorů po celém světě. Mezi problémy ovlivňujícími výrobce léčivých přípravků patří nitrosaminové nečistoty v léčivých přípravcích jako jedinečné zaměření výrobců léčivých přípravků a regulačních orgánů vzhledem k jejich inherentnímu riziku pro zdraví a bezpečnost pacientů. Od svého objevu v několika široce používaných lécích v roce 2018 regulační agentury po celém světě zintenzivnily kontrolu, což vedlo ke stovkám stažení produktů a přehodnocení postupů formulace.

Nitrosaminy, jako je N-nitrosodimethylamin (NDMA) a N-nitrosodiethylamin (NDEA) byly zjištěno v mnoha lékových produktech, což způsobilo více než 1800 stažených šarží léčivých přípravků ve Spojených státech pouze od roku 2018 (obrázek 1). Tato stažení z trhu nejenže narušila dodavatelské řetězce , ale také způsobily soudní spory a poškození reputace výrobců. Zatímco pozornost byla z velké části věnována perorálním tabletám, rizika představují i jiné formáty podávání - jako jsou topické, transdermální a parenterální.

( https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200484)Nitrosamine T@@ vorba

Vzhledem k identifikovaným cestám a známým sloučeninám nitrosaminu, které se mohou tvořit, by nemělo být překvapením, že při vystavení 220 nebo více API je podezření na potenciální riziko nitrosaminu (tabulka 1) nitrozační činidlo, jako jsou ty, které jsou uvedeny výše.

Obecně jsou rizikové API ty, které obsahují sekundární nebo terciární amin nebo amid obsahující API, který je ohrožen hydrolyzací amidu, čímž vzniká sekundární amin . Peroxidy mohou přímo i nepřímo přispívat k tvorbě nitrosaminu. Peroxidy mohou podporovat degradaci API uvolňováním sekundárních aminů, které jsou ohroženy. To je případ některých amidových skupin vedoucích k sekundárnímu aminu hydrolýzou peroxidu.

Byly identifikovány následující účinné farmaceutické složky (API) s potenciálem pro tvorbu nitrosaminu.

Jak FDA , tak EMA stanovili limity přijatelného příjmu (AI) pro nitrosaminy na základě karcinogenní účinnosti. Pokyny FDA pro rok 2024 nastiňují strukturální klasifikace nitrosaminových nečistot a v případě potřeby nařizují hodnocení rizik, potvrzující testování a strategie reformulace. Podobně stanovisko EMA podle čl. 5 odst. 3 vyžaduje, aby držitelé rozhodnutí o registraci provedli třístupňový přezkum: hodnocení rizik, potvrzující testování a aktualizace rozhodnutí o registraci (podrobněji v části druhé této série).

IMCD spolupracuje s několika předními výrobci na nabídce pomocných látek testovaných na nízké hladiny nitrosaminů a dusitanů, což pomáhá farmaceutickým společnostem splnit přísné regulační požadavky. Přineste nám výzvu k formulaci — vytvoříme pro vás dokonalé pomocné řešení.